De klinische variatie in patiënten met aangeboren hartspierziekten is groot: een mutatie die hartfalen veroorzaakt bij de een, is onschuldig bij een direct familielid met dezelfde mutatie.

DOSIS heeft als doel te begrijpen hoe een mutatie schadelijk wordt en om nieuwe behandelingsmodaliteiten te testen in experimentele modellen.

Hypothesis

De klinische variatie in hartspierziekten wordt bepaald door (1) een wisselwerking van (epi)genetische- en leeftijds gerelateerde omgevingsfactoren; (2) status van het PQC systeem (kopieer mechanismen); (3) dosis en locatie van de mutatie.

Doel van DOSIS

  1. Het identificeren van (epi)genetische factoren die het manifesteren van cardiomyopathie beïnvloeden in individuen die drager zijn van een mutatie in sarcomeren.
  2. Het ophelderen van ontsporing van het PQC systeem als determinant van cel toxiciteit in cardiomyopathie.
  3. Het veroorzaken van een toxisch effect op mutanten in relatie tot eiwit dosering en gen mutatie locatie.
  4. Het verkrijgen van proof of concept voor leeftijdsafhankelijke secundaire ziekte modificators als hoofdrolspelers in eiwit toxiciteit van cardiomyopathie mutaties en het testen van nieuwe medicijnen voor behandeling.

Ondanks de aanwezigheid van een gen mutatie ten tijde van de geboorte, manifesteert cardiomyopathie zich pas tijdens de adolescentie. Bovendien kan een mutatie in de een cardiomyopathie veroorzaken, terwijl dezelfde mutatie in een familielid onschadelijk is. De leeftijd/gen gerelateerde penetratie en de grote klinische variatie in mate van ernst van de ziekte impliceren dat de mutatie een bepaalde weg af moet leggen met kruispunten om uiteindelijk schade aan te richten aan het hart. Tot op heden begrijpen we deze kruispunten nog niet. Het doel van DOSIS is om dit te verklaren.

Hiertoe onderzoeken we waarom exact dezelfde mutaties ziekte veroorzaken het ene familielid maar niet in de ander, en hoe verschillende mutaties binnen 1 gen tot heterogene klinische fenotypen kunnen leiden. Het onderzoek is verdeeld in 4 werk pakketten die samen de factoren die de leeftijd en mate van ziekte zullen verhelderen.

4 Werk Pakketten

scheme