Het ontstaan en het ziektebeloop van erfelijke hartspierziekten (EH) is zeer variabel, zelfs bij mensen die dezelfde genetische afwijking (mutatie) hebben. Sommige EH patiënten ontwikkelen al op jonge leeftijd symptomen, terwijl anderen lang gezond blijven. De exacte oorzaak hiervan is onbekend.

Het Dosis consortium heeft aanwijzingen dat behalve de mutatie, ook andere determinanten een belangrijke rol spelen in het ziekteproces, zoals extra genetische variaties, hormonale of toxische invloeden, en een leeftijdsafhankelijke achteruitgang van beschermende mechanismen in het hart, zoals het eiwitkwaliteitscontrole systeem (EKCS). EKCS verwijdert mutant-eiwitten en voorkomt zo dat deze zich in grote hoeveelheden gaan ophopen in de hartspiercellen en leiden tot EH.

We gaan testen of stoffen die het EKCS stimuleren EH tegengaan. Daarnaast zorgt de plaats van de mutatie in het gen voor een verandering in de eiwitstructuur, welke zal bijdragen aan de variabiliteit van het ziekteproces. Een veranderde eiwitstructuur heeft namelijk invloed op de herkenning door EKCS en daarmee de hoeveelheid afwijkend eiwit, het inbouwen ervan in hartspiercellen en de functie van het eiwit.

Onze hypothese is dat de variatie in ziektebeloop wordt veroorzaakt door

  1. Een combinatie van genetische en omgevingsfactoren (last)
  2. De kwaliteit van het EKCS (weerstand)
  3. Plaats van de mutatie

Het doel van Dosis is om de aanvullende determinanten op te sporen die bijdragen aan het geleidelijk onstaan van meer afwijkend eiwit en EH, het ontrafelen van de rol van een verstoord EKCS in dit proces en het testen of farmacologisch stimuleren van het EKCS hartspierziekten kan voorkomen en/of vertragen.

Extra oorzaken hartziekte

“Waarom begint de ziekte bij de een veel eerder en takelt het hart sneller af bij de ander? Dat willen wij de komende 4 jaar ophelderen”, geeft onderzoeksleider Jolanda van der Velden aan. “Wij denken dat er een wisselwerking is tussen de oorspronkelijke erfelijke afwijking en andere factoren in het lichaam. Daarom zoeken we naar extra oorzaken die de oorspronkelijke afwijking schadelijk of juist minder schadelijk maken.”

Te veel zieke eiwitten

De onderzoekers nemen ook het onderhoudssysteem onder de loep dat de eiwitten in de hartspiercel gezond houdt. Dit systeem gaat bij sommige mensen als ze ouder worden sneller achteruit dan bij andere. Daardoor stapelen zieke eiwitten zich in een te hoge dosis in de hartspiercel op. Gezonde eiwitten zijn juist nodig om hartspiercellen goed te laten samentrekken. Wanneer de dosis van een ziek eiwit boven een kritische grens komt, ontstaat een hartspierziekte.

Onderhoudssysteem stimuleren

In dit onderzoek kijken onderzoekers naar het onderhoudssysteem dat eiwitten in hartcellen gezond houdt. Zij hebben nieuwe stoffen ontwikkeld die dit systeem kunnen stimuleren. De onderzoekers proberen het onderhoudssysteem van de hartspiercel met deze stoffen zo te stimuleren dat erfelijke hartspierziekten niet of later ontstaan. Op die manier hopen zij ook nieuwe medicijnen tegen erfelijke hartspierziekten te ontwikkelen.

Meer over het onderzoek

De Hartstichting investeert € 1,5 miljoen in dit onderzoek, dat loopt van 2015 tot 2019. De onderzoeksleiders zijn prof. dr. Jolanda van der Velden (Fysiologie VUMC) en Rudolf de Boer, hoogleraar Cardiologie in het UMC Groningen.